药物研发中前药设计策略（上）

进入21 世纪，我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13 亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点(如: 生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等。)的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少，风险小，成功率高，因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况。为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。

1含羧基药物的前药设计

1.1 成酯前药设计

氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。分析结构表明，氨苄青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基，在胃内pH情况下解离为两性离子，极性大是影响口服吸收的关键。将羧基成酯，发现其简单的脂肪或芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3-5倍，口服几乎定量吸收(98%-99%）。

近几年，这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中。

1.2 成醛前药设计

含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成酸，口服吸收好，血药浓度高，因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试。

2含羟基药物的前药设计

2.1氨基酸酯前药设计

氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐，以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐，水溶性好，血浆浓度高，但水溶液不稳定，需在临用前配制。其原因为分子中的氨基在制剂pH 值为3-5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻，使酯键断裂。研究发现，若在酯基和氨基之间引入一个苯基，成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药有所增强，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14 年。

2.2磷酸酯前药设计

磷酸为三元酸，其单酯钠盐水溶液稳定，体内分解速度快，血浓度高，常用于水溶性前药的制备。如苯妥英N3-羟甲基衍生物与磷酸成单酯钠盐，水溶度增加4000倍，化学稳定性好，便于储存，在体内经酯酶水解生成N3-羟甲基化合物不稳定，迅速脱甲醛产生苯妥英发挥药效。

3含羰基药物的前药设计

分子中含羰基的药物很多，目前引人注目的前药有希夫氏碱、肟、四氢噻唑、四氢恶唑烯醇酯。如氢化可的松是内源性糖皮质激素，局部用药时可使体内浓度高于正常水平而引起一系列全身副反应，研究表明，分子中α,β-不饱合酮的3-酮基是活性主要部分，因而将其制成前体药物，选用半胱氨酸酯做前体基团制备了酮基前药。局部应用时，该前药比母体药物活性大，全身毒性小。其机制可能是在体内噻唑环自发开环断裂C-S 键，生成希夫氏碱中间体，再与皮肤内细胞的巯基结合而积蓄于局部皮肤，在炎症部位慢慢水解释放出母体药物，从而减少全身毒副作用。螺噻唑烷前药的方法，已用于有抗癌活性的α,β-不饱合醛酮类药物以延长作用时间和降低毒性。

4开链药物的环状前药设计

开链药物分子中含有两个或两个以上可衍化的基团，通过适当方法把这些基团桥连起来，生成环状前药，以改善药物原有的理化性质，产生理想的药物疗效。如巴氯芬为γ-氨基丁酸的类似物，有防治癫痫的作用。但由于其高度离子性，给药后进入中枢神经系统的药物不到1%，将其制成环状化合物3-(对氯苯基)-四氢吡咯，在体内经羟基化开环，再经氧化形成巴氯芬产生药效。由于四氢吡咯化合物为非极性分子，易于进入中枢神经系统而药效增加。

前药原理在新药设计中广泛应用，不仅能增加原药的溶解性，以改变药物的给药途径；改善药物的生物利用度，增强药效；还可以矫正药物苦味，异味，使之易于服用，另外还可增加药物的代谢稳定性，以延长药物作用时间等等。总之，对于药剂学不能改善的那些药物的不利因素均可用前药的方法加以纠正，因而，前药原理是新药设计的一条重要途径。

由于篇幅的原因，药物研发中前药设计策略(下)将继续介绍其他基团的前药设计策略。

参考资料：

1. 曾衍霖. 我国新药研究值得商榷的四个问题.

2. 徐文方. 新药设计与开发.

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